盘点：IO+ADC或将逐步取代IO+化疗，占据市场主导位置
近十年来，肿瘤免疫疗法(immuno-oncology；IO，本文主要指免疫检查点抑制剂)已经在20多种癌种适应症中获批，年销售额超过400亿美元，但数据表明，大部分实体瘤患者完全缓解率不足30%，因此，为了延长应答时间、得到最精准的适应症，药企需要花费大量的金钱和人力对患者亚组进行分群。
一直以来，PD-1/L1单抗联合化疗被默认为标准用药方案，也被获批于大量一二线用药方案，随着ADC“精准化疗”时代的到来，PD-1/L1单抗联合ADC正被各大药企逐渐青睐，无疑有望带来更大的临床商业价值。
作者｜NING
01
K药 + Nectin4 ADC：
首批！尿路上皮癌一线疗法
Enfortumab vedotin-ejfv （PADCEV®）是Astellas Pharma和Seagen研发的一款针对 Nectin-4 的同类首创抗体-药物偶联物 （ADC），Nectin-4是一种位于细胞表面的蛋白质，在膀胱癌中高度表达。此前获批用于治疗 PD-1 经治的尿路上皮癌。2023年 4 月 3 日，FDA 加速批准了 Padcev 联合 K 药(Keytruda，pembrolizumab)用于尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的 PD-1+ADC 疗法。
该项批准基于临床Ib/II期研究 EV-103（NCT03288545，也称为KEYNOTE-869），评估了 Padcev（EV）联合 K 药在先前未经治疗且不适用顺铂的局晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。截至 2022 年 6 月 10 日，共有 149 例患者入组接受治疗，其中 EV+P 组 76 人，EV 单药组 73 人。两组确认的 ORR 分别为 64.5%和 45.2%，中位 DoR 分别为未达到（95% CI：33.5，57.3）和 13.2 个 月（95% CI：6.1，16.0），如同Seagen首席执行官David R. Epstein公开表示的那样，“在EV-103临床试验中，使用PADCEV与K药联合使用，超过三分之二的晚期膀胱癌患者具有确定和持久的肿瘤反应“。该临床目前仍在进行中。
正在进行的3期EV-302试验（NCT04223856，也称为KEYNOTE-A39）旨在评估PADCEV联合K药在先前未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中的临床益处，旨在作为美国加速批准的关键验证性试验。该试验已完成全球招募，在中国的扩展研究目前正在招募患者。
图注：截至 2022.06.10，Padcev 联合 K 药在临床 Ib/II 期 EV-103研究中的结果
2023年3月，Seagen Inc.发布新闻稿：辉瑞将以每股229美元、总企业价值约430亿美元的现金收购Seagen，超过99%的股份在会议上参与了投票。
02
将联合K药启动多项Ⅲ期临床
2023年6月5日，2023 ASCO召开之际，MSD公司在会议上展示了SKB-264（又称MK-2870）在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二期数据（MK-2870/SKB-264为MSD公司与中国科伦生物技术公司于2022年12月宣布合作开发的一款靶向trop2的ADC）。数据截至2023年2月9日，中位随访时间为11.5个月。
疗效：
整体效果：39例患者疗效可评估，客观缓解率(ORR)为43.6%(17/39)，疾病控制率(DCR)为94.9%(37/39)，中位持续缓解时间(mDoR)为9.3个月，6个月DoR率为77%。中位总生存期(mOS)尚未达到，12个月OS率为70.6%。
EGFR突变患者，ORR为60%（12/20），DCR为100%（20/20），mDoR为9.3个月，中位无进展生存期(mPFS)为11.1个月，12个月OS率为80.7%。
EGFR野生型患者，ORR为26.3%（5/19），DCR为89.5%(17/19)，mDoR为9.6个月，12个月OS率为60.6%。
以上数据显示，在43名患者的小样本中，SKB-264客观缓解率约44%，并且显示EGFR突变的非小细胞肺癌患者更易对SKB-264等ADC药物产生疗效。
此外，MSD还提供了来自HR阳性/ HER2阴性转移性乳腺癌的III 期TROPiCS-2研究的长期总生存期（OS）数据：与化疗相比，OS改善了3.3个月（中位OS分别为14.5个月和11.2个月）。该药物很可能会成为吉利德公司的抗TROP2 ADC Trodelvy的竞争对手(吉利德公司在2020年以210亿美元收购了Immunomedics，包括其药物Trodelvy)。
关于联合疗法，科伦博泰开展了SKB264与其公司自研发的PD-L1抑制剂A167在多种实体瘤（TNBC、NSCLC等）的临床早期研究。在一项在未接受系统性治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中进行的临床 II 期研究中，SKB264联合A167在晚期TNBC患者中作为一线疗法的ORR达85.7%，DCR为100%，联合疗法耐受性良好，3 名患者（37.5%）经历了 3 级或以上的TRAE，未发生药物相关的 SAE。
图注：科伦药业公告
图注：科伦药业公告
2023 ASCO期间，默沙东/科伦博泰宣布多项 SKB264+K 药联合疗法即将启动包括肺癌、乳腺癌在内的国际多中心 III 期临床试验。
图注：SKB264（MK-2870） 临床 III 期计划（MSD官网）
03
非小细胞肺癌III 期临床启动
Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan；DS-1062a）是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一，与阿斯利康合作开发。Dato-DXd 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 TROP2 IgG1单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂(喜树碱类衍生物)和可裂解的四肽连接子组成，药物抗体比（DAR）为 4。单药在 NSCLC、TNBC和尿路上皮癌后线治疗中展现积极疗效。
临床 Ib 期研究 TROPION-Lung02 评估了 Dato-DXd+K 药±含铂化疗在非驱动基因突变的NSCLC 患者中的疗效和安全性。中期分析结果表明，Dato-DXd+K 药（二联）和Dato-DXd+K 药+含铂化疗（三联）疗法表现出积极疗效。整体耐受性良好，在一线治疗中，双药组和三药组的ORR分别为62%和50%，疾病控制率（DCR）分别为100%和90%。在二线治疗中，两组的ORR分别为24%和29%。分别有 40%和 60%的患者出现 3 级及以上 TEAE，共发生 4 例药物相关的 ILD，其中 2 例 1/2 级，2例 3 级，未发生 4/5 级 ILD。
在最新的2023 ASCO大会上，阿斯利康/第一三共又公布了 Ib 期研究 TROPION-Lung02 的更新结果：
在初治或经治的患者中，接受 Dato-DXd 联合 K 药的 ORR 为 38%（95% [CI]，26-51），联用铂类化疗三药联合疗法的患者的 ORR 为 49% (95% CI，37-61)。在双联组和三联组中，疾病控制率 (DCR) 分别为 84% 和 87% 。中位反应持续时间 (DoR) 均未达到。尽管数据尚未成熟，但双联组中的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月 (95% CI，6.8-11.8) ，三联组中的中位无进展生存期为 7.8 个月 (95% CI，5.6-11.1)。
在初治的患者中肿瘤应答率最高，在双联组和三联组中观察到的 ORR 分别为 50%（95%CI，32-68）和 57%（95%CI，42-70），各组观察到的 DCR 均为 91%。
根据这些数据（主要是TROPION-Lung02中期数据），第一三共启动了临床 III 期研究 TROPION-Lung07 和 08，分别用于评估Dato-DXd联合 PD-L1 表达低于 50% 和高于 50% NSCLC 患者的一线治疗效果。
图注：2022.11.30，第一三共宣布TROPION-Lung08Ⅲ期临床试验入组
图注：2023.01.30，第一三共宣布TROPION-Lung07 Ⅲ期临床试验入组
值得一提的是，除了Dato-DXd 联合K药在NSCLC中的Ⅲ期结果值得关注，Dato-DXd 用于 NSCLC 的 III 期临床 TROPION-Lung01研究预计在今年上半年公布初步数据，这是一项全球关键性 III 期头对头试验，旨在评估 Dato-DXd对比多西他赛的治疗效果。其结果将直接影响Dato-DXd的上市速度，TROPION-Lung01试验是 TROP2 靶向 ADC 在中国用于治疗非小细胞肺癌的首个临床研究，也是Dato-DXd 在中国开展的首个 III 期临床试验。
04
T-DXd+PD-L1：一线治疗TNBC ORR超过50%
Dato-DXd+PD-L1：一线治疗TNBC ORR超过70%
T-DXd（DS-8201，Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作研发的 HER2 ADC，已获批乳腺癌、NSCLC、胃癌等适应症。BEGONIA是一项开放性、两部分、多中心Ib/II期试验，旨在评价度伐利尤单抗联合其他疗法作为转移性TNBC 一线治疗的疗效。其 II 期扩展阶段包括 Dato-DXd＋D 和 T-DXd＋D 两个治疗组。
截至 2022 年 7 月，两个部分共有 58 例患者接受了 T-DXd+度伐利尤单抗联合疗法，其中 28 例仍在接受治疗，中位随访时间为 13.4 个月。未发生 DLT，3/4 级 AE 发生率为 43.1%，主要为血液毒性。所有患者 ORR 为 56.9%，包括 1 例（1.7%）CR，中位 PFS 为 12.6 个月。
Dato-DXd联合度伐利尤单抗的ORR为73.6%（95%CI，59.7-84.7）。在53名可评估的患者中，有4名CRs和35名PRs。无论PD-L1表达情况如何（低表达和高表达肿瘤），都能观察到缓解，82%的患者持续保持缓解。
此外，第一三共/阿斯利康还开展了DESTINY-Breast07（NCT04538742），这是一项全球性，多中心，开放标签，1b / 2期试验，旨在评估T-DXd单药治疗和联合治疗HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性，耐受性和初步抗肿瘤活性。
05
乐普生物暂领先，恒瑞医药紧追赶
从国内来看，科伦博泰9 款 ADC 药物授权默沙东，其中SKB264正在开展联合应用，前面已展开讨论。
乐普生物ADC候选药物布局较广，包括MRG003、MRG002、MRG001、MRG004A以及CMG901，同时乐普生物有自研产品PD1抑制剂HX008（普特利单抗；pucotenlimab），已经在MSI-H/dMMR实体瘤及黑色素瘤两个适应症先后于2022年7月和9月获国家药品监督管理局附条件批准上市，这为IO+ADC联合疗法的开展提供了很好的契机。目前乐普生物已开展三项IO+ADC联合临床研究。
☆ MRG003+普特利单抗：公司正在进行MRG003与普特利单抗联合治疗EGFR阳性实体瘤患者的I期试验，于2022年7月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。
☆ MRG002+普特利单抗：公司正在进行MRG002与普特利单抗联合治疗HER2阳性实体瘤的I期临床研究，于2022年8月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。
☆ CG0070+普特利单抗：于2023年1月取得CDE关于CG0070与普特利单抗联合治疗经BCG治疗失败的NMIBC患者的临床试验IND批准。
此外，恒瑞医药正在加大力度布局ADC平台，目前已经有多个分子进入临床研究，其中进度最快的 SHR-A1811 靶向 HER2，已进入临床 III 期。SHR-A1811、SHR-A1921 已开展联合 PD-1/L1 临床试验，其PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）和PD-L1单抗（阿得贝利单抗）是恒瑞自主研发的，已经获批上市，故IO+ADC联合临床进展预计开展较快。
2023 年 3 月 21 日，百利天恒的SI-B003(PD-1/CTLA-4 双抗)联合 BL-B01D1(EGFR/HER3 ADC)的临床 II 期试验获批准，将评估 BL-B01D1联合化疗( BL-B01D1+ 化 疗)及 BL-B01D1+SI-B003 双药不联合或联合化疗(BL-B01D1+SI-B003±化疗)治疗实体瘤患者的有效性和安全性，这是国内领先的“双抗IO+双抗ADC”联合临床评估方案。
除了以上提到的典型的IO+ADC组合疗法案例，还有一系列位于临床早期的IO+ADC联合疗法正逐渐布局该赛道，在未来几年，“IO+ADC”有逐步替代“IO+化疗”的趋势，这也是“精准化疗时代“的必然趋势，我们期待更多优异的联合临床效果为肿瘤患者带来更持久、更精准、更有效、更普适的治疗方案。
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